螺桨烷是一种特殊的稠合三环体系，三环共用一个C—C共价键，其空间张力很大，反应活性很强，具有重要的生物和药理活性，是构建许多天然产物的基本骨架结构[1-3]，在过去的30年里，因其独特的结构吸引了诸多化学工作者的兴趣[4-8]。而氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷由于具有较多的氮原子数、较好的对称性、紧凑的骨架，使其密度较高，同时其空间张力大有助于提高生成焓、爆速及作功能力，结构中的氮原子也为进一步引入含能基团提供了活性反应位点，适宜作为含能化合物的骨架结构。近年，含能材料科研工作者已将氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷结构应用于含能材料的设计与合成中[9]，理论研究结果表明[9-12]，硝基氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷可能突破传统CHON材料的能量阈值，同时保持一定的稳定性和安全性。3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六苄基-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷(HBPTO)是韩国国防局于2013年最新报道一种螺桨烷化合物[13]，其合成以尿酸(UC)为起始原材料，经氧化-取代反应合成二氨甘脲(DAGU)，DAGU再经缩合、原位脱BOC保护二步反应合成3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷(PTO)，再经取代反应共计四步合成目标化合物HBPTO。在HBPTO的环上引入叠氮基、硝基及氨基等基团设计合成新型高能量密度材料，如2, 4, 6, 8, 9, 11-六硝基-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷(HNHAP)，其理论密度为2.01 g·cm-3，理论爆速9665 m·s-1，理论爆压45.0 GPa，氧平衡为-3.75%，综合性能优异，在武器装备中具有潜在的应用前景。
本研究参考文献[13]，以尿酸为起始原材料，经氧化-加成、缩合、取代反应等在国内首次合成了HBPTO(Scheme 1)，并采用红外光谱、核磁共振、质谱以及元素分析对中间体和目标化合物的结构进行了表征。针对PTO二步合成方法存在工艺路线较长、工艺操作复杂等问题，对PTO的合成工艺进行了重大改进，自行设计了一步缩合反应合成PTO的新方法，缩短了反应步骤、简化了操作工艺，且收率较高。首次探讨了DAGU合成反应机理，优化了合成工艺条件，确定了最佳合成工艺参数。
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Scheme1 Synthetic route of HBPTO |
德国Bruker公司TENSOR 27型傅里叶变换红外光谱仪; 德国Elementar公司Vario EL Ⅲ型自动微量有机元素分析仪; 瑞士Bruker公司AV 500型(500 MHz)超导核磁共振波谱仪; 美国Waters公司的SYNAPT型UPLC-Q-TOFMS液质联用仪; 日本岛津GC-2010型高效液相色谱仪。
尿酸(≥98%)，分析纯，东京化成工业株式会社; 铁氰化钾(≥99.5%)，分析纯，郑州派尼化学试剂厂; 氨水(25%-28%)，分析纯，西陇化工股份有限公司; 羰基二咪唑(≥97%)，分析纯，Aladdin Industrial Coporation; 苄溴，化学纯; 二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、氢化钠(≥60%)均为分析纯，均为成都市新都区木兰镇工业开发区生产厂。
2.2 实验 2.2.1 合成路线 2.2.2 3a, 6a-二氨基四氢咪唑并咪唑-2, 5(1H, 3H)-二酮(DAGU)的合成室温下，将40.36 g(23.4 mmol)尿酸与153.6 mL氨水、408 mL水混合后，冷却至0 ℃后，温度保持在0~5 ℃分批加入316.8 g(96.3 mmol)铁氰化钾，加料完毕后，升温至25 ℃反应0.5 h，过滤，滤液放置2天后析出白色固体; 滤饼用冰水洗涤至水为无色，然后将滤饼加入到50 mL的氨水中，常温下搅拌反应12 h，过滤，水洗，乙醇、乙醚洗，与滤液析出的白色固体合并干燥，得DAGU固体17.9 g，收率43.2%。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ: 2.35(S, 4H), 7.04(S, 4H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz), δ: 157.88, 87.28; IR (KBr, ν/ cm-1), 3349, 3302, 1737, 1687, 1489, 1208, 927; MS(ESI) m/z(%): 173(M+H)+; Anal.calcd for C4H8N6O2: C 27.91, H 4.65, N 48.84; found C 27.89, H 4.67, N 48.38。
2.2.3 3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷的合成(PTO)氮气保护下，将二氨基甘脲6 g(35.0 mmol)与羰基二咪唑6 g(37.0 mmol)分别加入到123 mL DMSO中，室温下反应60 h，反应完毕后，将反应液倒入到530 mL丙酮中，析出白色固体，过滤，甲醇洗涤，干燥得5.96 g PTO产品，收率85.6%。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ: 8.04(s); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz), δ: 159.57, 85.25; MS(ACPI) m/z(%): 197(M-H)-。
2.2.4 3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六苄基-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷(HBPTO)的合成氮气保护下，将PTO 0.45 g(2.27 mmol)加入到5 mL DMF和2 mL DMSO中，冷却至0 ℃后，加入NaH 0.85 g(21.27 mmol)后，0 ℃反应1 h，再加入卞溴3.4 mL(28.28 mmol)，升至常温，反应12 h后，倒入水中，乙酸乙酯萃取，蒸馏，柱分离后得0.32 g HBPTO产品，收率23.2%，纯度98.5%(HPLC)。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz), δ: 7.29-7.23(m, 18H), 7.11-7.09(m, 12H), 4.32(s, 12H); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz), δ:157.1, 136.7, 128.6, 127.6, 126.4, 89.3, 45.6; IR (KBr, ν/cm-1):3088, 3062, 2967, 2929, 1718, 1471, 1452, 1425, 1333, 1142, 1075; MS(ACPI) m/z(%): 739.3394(M+H)+; Anal.calcd for C47H42N6O3: C 76.40, H 5.73, N 11.37; found C 76.01, H 5.63, N 10.92。
3 结果与讨论 3.1 谱学解析 3.1.1 红外光谱解析HBPTO的红外光谱见图 1。图 1中，3088 cm-1，3063 cm-1为苯环上CH键的伸缩振动，1355 cm-1为苯环上CH键的弯曲振动，2929 cm-1为苄基CH2键伸缩振动，1452 cm-1苄基CH2的弯曲振动，1718 cm-1为羰基的伸缩振动。1496 cm-1，1471 cm-1为苯环骨架振动，738，699 cm-1为苯环上CH面外弯曲振动，红外光谱反映了HBPTO结构中的苯环、亚甲基、次甲基特征官能团的存在。
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图 1 HBPTO的FT-IR图 Fig.1 FT-IR spectrum of HBPTO |
HBPTO的大气化学电离质谱(APCI-MS)如图 2所示。采用液相色谱串联质谱，选择正离子模式测定，并通过已知内标物校正，获得HBPTO的精确分子量，谱图中m/z 739.3394恰好与HBPTO分子量相差1，判断m/z 739.3394为样品的准分子离子峰(M+H)+，m/z 761.3216恰好与HBPTO分子量相差23，判断m/z 761.3216为样品的(M+Na)+峰，碎片m/z 563.2896正好为m/z 739.3394失去一个H，三个C＝O，一个Bn形成的碎片离子，碎片m/z 290.2875正好为碎片m/z 563.2896失去三个Bn形成的碎片离子，而碎片m/z 91.0714为Bn碎片离子。
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图 2 HBPTO的质谱图 Fig.2 Mass spectrum of HBPTO |
HBPTO的质子结构及化学位移归属如图 3 (1H NMR谱图)所示。由图 3可见，3组氢共42个质子，其积分比(由高场到低)约为18:12:12。
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图 3 HBPTO的1H NMR谱图 Fig.3 1HNMR spectrum of HBPTO |
HBPTO的13C NMR谱图如图 4所示。图 4显示，HBPTO为对称结构，共有7个吸收峰，表明分子中有7种处于不同化学环境下的碳原子。δc157.281为螺桨烷上的—C＝O碳，δc 136.831为苯环上的季碳，δc 128.776为苯环上的间位碳，δc 127.741为苯环上邻位碳，δc 126.572为苯环上的对位碳，δc 89.472为螺桨烷上的季碳，δc 45.769为苄基上的—CH2由以上分析表明，其碳原子种类数及化学位移值与预定分子一致。
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图 4 HBPTO的13CNMR谱图 Fig.4 13CNMR spectrum of HBPTO |
尿酸环内双键结构在氨水体系中首先与一分子氨发生双键加成反应，得到顺式5, 6-双环结构Ⅰ，其中酰胺羰基较之脲羰基活性较高，碱性环境下，氢氧根负离子进攻酰胺羰基结构之后水解开环得到羧酸负离子，在氧化剂存在条件下羰基负离子被氧化得到自由基，继而诱导脱羧形成不饱和烯胺化合物Ⅲ，其同分异构体Ⅳ与氨发生1, 4-加成反应得到化合物Ⅴ，Ⅴ分子内脲胺基发生5-exo的1, 2-加成得到DAGU。推测其反应机理如Scheme 2所示。
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Scheme2 Possible mechanism of synthesizing DAGU by uric acid |
反应温度为25 ℃，反应时间为0.5 h的条件下，考察氧化剂K3Fe(CN)3加入量(n(UC):n(K3Fe(CN)3)分别为1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.2, 1:5, 1:6)对DAGU收率及纯度的影响，实验结果见表 1。从表 1可见，n(UC):n(K3Fe(CN)3)为1:4.2时，收率、纯度最高，这是由于理论上铁氰化钾的摩尔量是DAGU的两倍，且该反应为非均相反应，在反应温度不高的情况下，反应活性差，因此铁氰化钾的用量较理论量高，n(UC):n(K3Fe(CN)3)=1:4.2为较佳用量，进一步提高铁氰化钾使用量，收率未见提高。
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表 1 n(UC):n(K3Fe(CN)3)对DAGU收率的影响 Tab.1 Effect of n(UC):n(K3Fe(CN)3) on the yield of HBPTO |
n(UC):n(K3Fe(CN)3):1:4.2，反应时间为0.5 h的条件下，考察温度对DAGU收率的影响，结果见表 2。从表 2可见，当反应温度为25 ℃时，反应收率最高，温度进一步提高时，反应收率降低，这是因为当温度提高时，产物DAGU易水解，造成收率与纯度的下降。故25 ℃为适宜的反应温度。
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表 2 反应温度对DAGU收率的影响 Tab.2 Effect of reaction temperature on the yield of DAGU |
n(UC):n(K3Fe(CN)3)为1:4.2，反应温度为25 ℃的条件下，考察反应时间对DAGU收率的影响，结果见表 3。从表 3可见，当反应时间为0.5 h，反应收率最高，反应时间进一步延长，收率没有明显提高，当反应时间为3 h，收率反而有所降低，这是因为反应时间过长，产物DAGU溶解于水中可能会产生一定水解所致。因此，最优反应时间为0.5 h。
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表 3 反应时间对DAGU收率的影响 Tab.3 Effect of reaction time on the yield of DAGU |
文献[13]在2013年公开了3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷的合成方法，其合成路线见Scheme 3。
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Scheme3 Two-step synthetic route of PTO |
该方法分为两步，第一步DAGU与二碳酸二叔丁酯发生缩合反应后，采用乙醚萃取，蒸馏后，色谱柱纯化后，得到化合物2, 4, 6, 8, 9, 11-六叔丁氧羰基-3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷(HBOCP); 第二步HBOCP在三氟乙酸作用下脱掉保护基团叔丁氧羰基(BOC)，减压蒸馏，过滤、洗涤，干燥后得到PTO，两步反应总收率为80.2%。
本文自行设计了PTO的合成路线及合成工艺，采用与羰基二咪唑一步合成PTO，具体合成工艺见2.2.3，合成路线见Scheme 4。
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Scheme4 One-step synthetic route of PTO |
两种方法相比，本研究采用的PTO的合成方法反应步骤较少，总反应步骤为一步，反应收率为85.6%，比文献[13]两步总收率80.2%较高，相比参考文献[13]需要涉及萃取、蒸馏、色谱柱纯化、过滤、洗涤等操作过程，工艺复杂，而本方法仅需将反应液过滤、洗涤后即可得到PTO，操作工艺简单。
3.4.2 PTO纯化研究PTO仅在DMSO中有一定的溶解度，但在DMSO中易形成过饱合态，难于重结晶，造成PTO的纯化有一定难度。本研究将PTO溶解在DMSO中，然后滴加到丙酮中，固体析出，过滤，滤饼用甲醇煮洗，过滤，干燥后纯度仅能达到93.5%(HPLC)，故PTO的提纯尚需进一步研究。
3.5 中间体PTO纯度对合成HBPTO的影响反应条件同2.2.4，考察PTO纯度对HBPTO收率的影响，见结果见表 4。
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表 4 PTO纯度对HBPTO收率的影响 Tab.4 Effect of purity of PTO on the yield of HBPTO |
中间体PTO的纯度对HBPTO的收率影响较大，但PTO在大多数的溶剂中不溶，造成其提纯较为困难，纯度为75.3%、80.6%的PTO样品均为前期获得的粗品纯度，没有提纯即投入下一步使用。86.4%、93.5%为采用不同提纯方法获得的PTO样品纯度，均为实测样品纯度。从表 4可以看出，当PTO纯度小于80.6%，不能合成出HBPTO，这可能一方面是由于PTO的杂质中含有活泼氢，优先与PTO发生反应，随着纯度的提高，杂质对反应的影响降低，当PTO纯度为93.5%，收率达到23.2%。另一方面是由于PTO的6个N上的活泼H首先与NaH反应成盐后，原位进攻苄溴，发生烷基化反应，该反应具有反应位次较多，位阻较大的特点，因此造成该化合物的收率较低。
4 结论(1) 首次在国内合成了3, 7, 10-三氧代-2, 4, 6, 8, 9, 11-六苄基-2, 4, 6, 8, 9, 11-六氮杂[3, 3, 3, ]螺桨烷(HBPTO)，该化合物的合成以尿酸为起始原材料，经加成、氧化、缩合、取代反应等三步反应合成了含能材料中间体HBPTO，采用红外光谱、核磁共振、质谱以及元素分析等进行了结构表征，总收率为8.58%。
(2) 探讨了尿酸合成DAGU反应机理，揭示了其氧化-加成微观反应过程。
(3) 优化了氧化-加成反应合成DAGU条件，其最佳反应条件为: n(UC):n(K3Fe(CN)3)=1:4.2，反应温度为25 ℃，反应时间为0.5 h。
(4) 自行设计了二氨基甘脲与N, N′-羰基二咪唑一步缩合合成了PTO的新方法，与文献的两步法相比，具有反应步骤少、工艺简单的特点。
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